作者：杨青青，何玲玲，贺则凡，李新毅
良性阵发性位置性眩晕（BPPV），又称为耳石症，是眩晕最常见的一种类型，在人群中终生患病率高达10%，且随年龄增长而增长。BPPV发作时主要临床表现为反复性、发作性、短暂性眩晕并伴有眼球震颤。流行病学显示BPPV女性发病率明显高于男性，尤其是绝经后女性。女性绝经后卵巢功能减退，雌激素水平较绝经前大幅度下降，而雌激素是骨骼维持、骨形成和骨吸收的关键因素。当雌激素进一步缺乏时，将导致骨质疏松和钙代谢异常，耳石钙化脱落到半规管中，当头部位置发生变动引起眩晕。由于BPPV的高发及频繁复发，严重干扰日常生活，使人容易摔倒和住院，对家庭及社会带来巨大经济负担。但BPPV发生机制尚未明确，且缺乏十分有效的预防及治疗药物，迫切需求有效的防治方向及药物。近年来多项研究表明雌激素与绝经后女性BPPV发作有关，本meta分析综合先前研究，分析绝经后女性BPPV与雌激素水平的关系。
资料与方法
文献检索策略。两名研究者分别独立检索PubMed、Embase、CochraneLibrary、WebofScience、中国知网（CNKI）、万方数据知识服务平台和维普数据库，检索时限设置为各数据库建库至年2月，收集国内外有关BPPV和雌激素水平的研究。英文检索使用主题词“benignparoxysmalpositionalvertigo”、“estrogens”与自由词结合进行检索；中文检索以良性阵发性位置性眩晕、BPPV、眩晕、雌激素和雌二醇为检索词进行检索。同时利用文献追溯与手工检索方法，尽可能查全。
文献纳入与排除标准。纳入标准：①国内外公开发表的原始论文，语言类型为中文或英文；②研究类型为病例对照或队列研究；③BPPV组患者符合BPPV诊断标准，无其他耳部疾病，对照组为非BPPV患者；④研究结果数据齐全；⑤研究对象为绝经后女性（年龄＞50岁）。排除标准：①综述、病例报道和基础性研究，文献语言类型非中文或英文；②研究类型为非病例对照或队列研究；③无对照组；④数据不全且无法通过其他途径获得；⑤研究对象非绝经后女性（年龄＜50岁）；⑥文献质量过低。
文献数据提取。两名研究者相互独立根据既定文献纳入与排除标准，阅读文献标题和摘要初步筛选，阅读全文进行精选，筛选相关文献，提取数据。当意见无法统一时，交由第三人评定。提取数据包括第一作者、发表年份、组别、例数、年龄、雌激素水平和雌激素检测方法。
文献质量评价。两名研究者独立使用纽卡斯尔-渥太华量表（NOS）量表对纳入文献行质量评价，当意见无法统一时，第三人参与评定。NOS包括研究对象选择（4分）、研究设计组别的可比性（2分）和暴露评价（3分），共9分。7~9分为高质量文献，4~6分为中等质量文献，1~3分为低质量文献。
统计学方法。采用Stata14软件对文献数据进行meta分析及作图，以标准化均值差（SMD）和95%置信区间（CI）评估合并效应量。各研究间异质性检验采用Q检验与I2值，若P≥0.1或I2≤50%提示各研究间无异质性，采用固定效应模型；若P0.1或I%，则采用随机效应模型。P0.05时差异有统计学意义。根据雌激素检测方法不同行亚组分析。使用Egger法行发表偏倚评估。采用逐一剔除法行敏感性分析，并评估研究结果的稳定性。
结果
文献检索结果。最初检索出相关文献篇，其中英文篇，中文篇，剔除重复54篇，阅读标题及摘要剔除篇，通过全文阅读根据纳入及排除标准，最终纳入8篇文献，筛选流程（图1）。文献基本特征及质量评价。研究最终纳入8篇文献，研究类型均为病例对照研究。使用NOS量表对文献进行质量评分，其中7篇文献评分7分，1篇评分8分，各文献质量评分＞6分，根据等级划分，纳入文献均为高质量文献（表1）。
meta分析结果。BPPV组与对照组雌激素水平评价。最终纳入8篇文献，共计例研究对象，其中BPPV组例，对照组例，均为绝经后女性，各项研究中BPPV组与对照组年龄差异无统计学意义。合并8篇文献行meta分析，异质性检验（I2=79.1%，P0.05），表明文献间存在显著异质性。故采用随机效应模型，结果BPPV组和对照组雌激素水平两者间存在显著性差异（SMD=-1.21，95%CI：-1.57~-0.84，P0.05，图2），提示绝经后女性BPPV患者雌激素水平明显低于无BPPV女性。
依检测方法不同行亚组分析（图3）。其中4篇文献采用电化学发光法检测雌二醇含量，BPPV组和对照组雌激素水平存在显著性差异（SMD=-1.23，95%CI：-1.69~-0.78，P0.05)，亚组存在异质性（I2=78.1%，P=0.）；3篇文献采用微粒子发光免疫分析法检测雌二醇含量，BPPV组和对照组雌激素水平存在显著性差异（SMD=-1.28，95%CI：-2.21~-0.34，P0.05），亚组存在统计学异质性（I2=89.2%，P0.）；1篇文献采用竞争性免疫法进行检测，以上结果提示检测方法不是异质性的主要来源。
发表偏倚。由于纳入文献过少，漏斗图检验发表偏倚效能不足，漏斗图图形可见大致对称（图4）。采用Eggers检验，发表偏倚结果P=0.，P＞0.05，提示不存在明显发表偏倚（图5）。
敏感性分析。各研究间存在异质性，但去除任何单个研究，总体趋势是一致的，故认为本研究结果稳定可靠（图6）。
讨论
目前BPPV发病机制尚未明确，较公认的学说为椭圆囊内脱落的耳石进入半规管（管结石症）或黏附在壶腹嵴上（嵴帽结石症），位置变化时诱导内淋巴液流动，导致壶腹嵴和毛细胞受牵拉而出现眩晕发作。雌激素主要由卵巢分泌的类固醇激素，雌二醇是其主要生物活性最强最主要成分。因卵巢功能衰退，雌激素在女性绝经后明显较前下降。雌激素参与BPPV的发病机制可能为：①雌激素与骨和骨髓中雌激素受体结合，参与骨代谢。雌激素水平下降可使骨吸收增加，骨密度水平减低，影响耳石成分使耳石钙化脱落，致BPPV发生；②雌激素促进降钙素分泌，影响钙代谢。雌激素水平下降使降钙素分泌减少，钙代谢紊乱使内耳系统内淋巴液游离的钙离子增加，耳石碎片分解能力下降，影响耳石形成与脱落；③雌激素结合内耳雌激素受体，影响内耳微循环。通过分布在内耳的雌激素受体参与内耳微循环的生理活动，当雌激素缺乏时可致内耳微循环障碍，椭圆囊耳石脱落，诱发BPPV发生。
一项meta研究说明BPPV发生与骨质疏松症和骨质减少相关，雌激素可影响骨质代谢，进一步引发BPPV。研究认为雌激素缺乏是女性BPPV发生的一个高危因素，女性绝经期卵巢功能明显减退，雌激素水平下降，一项基于台湾人群的研究，绝经后服用雌激素的更年期综合征患者，女性BPPV发病率显著降低。Yang等认为绝经后女性BPPV患者的雌激素水平与对照组间存在显著性差异，雌激素可能通过调控耳石otoconia90蛋白的表达参与BPPV发生，在切除双侧卵巢的雌性大鼠的人类绝经模型中，雌激素替代治疗可逆转otoconia90蛋白水平的降低，雌激素缺乏可能是绝经后女性BPPV发病重要危险因素。
本文应用meta分析对绝经后女性雌激素水平与BPPV相关性进行研究，最终纳入8篇符合标准文献。本文创新之处在于选择对象为绝经后女性，避免了女性月经周期对雌激素影响，纳入的8篇文献均检测了雌激素水平，结果提示BPPV组雌激素水平低于未患BPPV女性。本研究局限之处在于：①本研究文献间存在异质性，由于文献数量偏少，根据检测方法不同进行的亚组分析未能消除异质性，推测异质性可能来源于年龄，各文献平均年龄不一致，而雌激素水平随年龄增长而降低；②纳入的研究类型皆为病例对照研究，需要前瞻性队列研究进一步证实绝经后女性BPPV和雌激素水平的关系；③纳入的研究数量偏少，证明绝经后女性雌激素水平降低与BPPV发生的力度不够强。
本研究结论，绝经后BPPV女性患者的雌激素水平低于未患BPPV的女性，雌激素缺乏可能是BPPV发生的危险因素，绝经后女性可适当补充雌激素以降低BPPV发生，但还需更大样本量研究提供充足证据说明绝经后女性BPPV与雌激素水平关系，为BPPV病因及防治提供可能的方向。
来源：中国耳鼻咽喉头颈外科，年第27卷第6期本
