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已知人体肠道微生物对免疫系统有重要的影响，对机体抗流感病毒感染反应具有一定的调节作用，但是其中的具体机制并不清楚。来自美国华盛顿大学医学院的研究人员发现，人类肠道菌群中的梭状芽孢杆菌（Clostridiumorbiscindens）可代谢食物或天然药物中的黄酮类化合物，产生脱氨基酪氨酸（DAT）。DAT通过启动I型IFN信号的放大环路、增加I型干扰素信号以及减少肺的免疫病理损伤来预防流感。肠道里由微生物产生的DAT，通过体内循环输往全身，在远端产生保护作用。相关研究结果年8月发表于Science杂志。1研究内容：一首先，他们构建了一组老鼠模型——与免疫相关的鸟嘌呤核苷三磷酸酶家族M成员1(Irgm1)不表达的老鼠（Irgm1-/-小鼠）。为证实Irgm1-/-老鼠的肺表达升高Ⅰ型干扰素，他们做了许多实验（如图1）。Irgm1-/-小鼠的肺的组织病理学分析与对照组相比，有更少的呼吸道表皮损伤和细胞凋亡。图1.Irgm1-/-小鼠升高了Ⅰ型干扰素表达且对流感有抵抗力二接着，他们用含有多种I型干扰素反应元件的标记细胞系筛选出84种微生物相关代谢物的效果。对每种代谢物进行筛选，以确定其是否通过poly（IC）（一种双链RNA的结构类似物）诱导I型IFN信号传导，或通过IFN处理放大I型IFN途径。确定了11种代谢物，这些代谢物通过poly（IC）或I型IFN处理可再生的增加了标记物活性。3个代谢物的标记物活性呈剂量依赖性增加（如图2）。野生型小鼠粪便和血清中含有少量的DAT。相比之下，用万古霉素、新霉素、氨苄西林和甲硝唑（VNAM）治疗2周的小鼠粪便中无DAT，血清DAT水平显著降低（图2C）。各组小鼠经VNAM预处理后，分别用mMDAT处理1周；同时口服DAT和poly（IC）增强血清I型干扰素活性（图2D）。单用DAT治疗可增加肺中多个干扰素刺激基因（ISG）的表达（图2E），有可能通过增加I型干扰素的产生抗病毒反应。图2.一个微生物衍生的代谢物产生干扰素的活性三然后，成组的老鼠无论有无抗生素预处理，在流感感染7天之前和贯穿感染的14天中给予mMDAT。与先前的发现一致，抗生素处理的老鼠与无抗生素处理的老鼠比，死亡率和体重下降增加（如图3）。DAT处理鼠比对照鼠有更少的死亡率且体重下降减少。图3.DAT通过增强Ⅰ型干扰素信号来抵御流感与假设一致，即DAT在感染前通过增强I型IFN信号保护小鼠抵御流感。事实上，DAT保护与感染后5天病毒滴度的差异无关(图3C)，但研究发现，与对照组相比，经DAT处理的实验组中病毒RNA含量更低(图3D)。与rgm1–/–小鼠模型中的发现相似，对照组小鼠的气道上皮损伤和凋亡比DAT组小鼠更严重（图3，EtoG）。这些发现表明，DAT也能阻止与流感感染相关的宿主损害。DAT的产生发生在类黄酮代谢过程中，特定微生物群物种代谢类黄酮。对人体粪便中类黄酮代谢的微生物群进行有限的筛选，筛选出已鉴定的梭菌属的梭状芽孢杆菌（Clostridiumorbiscindens）（图3H）。为了研究特异性细菌在DAT产生和最终流感保护中的作用，我们获得了C.orbiscindens,C.leptum（瘦梭状芽孢杆菌）,和粪肠球菌（一种对万古霉素敏感的不相关微生物群）的分离株。与之前的研究一致，C.orbiscindens可以有效降解类黄酮底物(图3H)。含有多种原核生物的小鼠盲肠也能降解类黄酮底物，尽管效果不如纯培养C.orbiscindens（图3H）。相比之下，其他对万古霉素敏感的物种，瘦梭状芽孢杆菌或粪肠球菌没有降解类黄酮（图3H）。我们对VNAM预处理组在流感感染前以C.orbiscindens、小鼠盲肠内容物、磷酸盐缓冲盐水（PBS）进行灌胃处理。C.orbiscindens和盲肠内容物灌胃保护小鼠免于流感死亡和致病率影响，而灌胃梭状芽孢杆菌或粪肠杆菌没有改变死亡率，即使这些微生物有效地在小鼠身上定植(图3I)。此外，C.orbiscindens和盲肠内容物恢复了DAT水平，灌胃瘦肠杆菌或粪肠球菌则没有（图3J）。四研究者在流感感染前用DAT对小鼠进行1周预处理，然后在感染时中断处理，保护小鼠免于死亡和体重下降的效果与对小鼠持续治疗类似(图4A)。然而，与未接受DAT的小鼠相比，在感染第2天开始给予DAT会导致更糟糕的结果(图4A)。这一发现表明，在感染前由DAT启动免疫系统是保护性的。与这一观点一致，Irgm1–/–小鼠；Rag1–/–小鼠（维持I型干扰素水平升高），与Rag1–/–小鼠相比显示出保护作用，这意味着先天性的，非适应性的免疫对于I型干扰素的保护性启动效应至关重要。在肺内，吞噬细胞是细菌和病毒病原体固有免疫应答的重要媒介。为了确定I型干扰素是否通过吞噬依赖机制介导了对流感感染的保护作用，我们用氯膦酸盐处理小鼠，以消耗肺吞噬细胞（图S16）。氯膦酸盐处理也消除了DAT和Irgm1-/-的保护（如图4）。这些结果表明，吞噬细胞对于I型干扰素介导的流感感染保护是必需的。与肺匀浆类似，经DAT治疗的流感病毒RNA和以无免疫依赖方式的lrgm1–/–骨髓源性巨噬细胞（BMDMs）也被耗尽（图4D）。体外流感感染后，经DAT预处理的BMDMs显示ISG-tran表达增加，呈无免疫依赖性（图4E）。类似地，当DAT处理与poly（IC）或I型IFN型结合时，ISG转录丰度增加（图4，F和G），　　我们对DAT的初步验证没有区分I型IFN诱导子或I型IFN扩增的增加。为了阐明DAT在哪里发挥作用，从缺乏I型IFN诱导和扩增关键介质的小鼠中分离出BMDMs。为了查询上游诱导途径，我们从小鼠中分离出BMDMs，发现DAT仍然增强了干扰素g诱导的蛋白10（IP-10）的poly(IC)和I型IFN的表达（图4）。因此，我们认为DAT在诱导途径中的作用比在放大回路中的作用小。为了证实这一点，我们检测了STAT1的作用，它是IFNAR下游的一个信号分子。在来自STAT1–/–小鼠的类似处理BMDMs中，IP-10的表达没有增加（图4、F和G）。这一发现得到了STAT1抑制剂氟达拉滨的证实（图S18）。综上所述，这些发现表明I型IFN信号的增强是通过IFNAR和STAT1的IFN扩增来调节的。图4.DAT通过Ⅰ型干扰素的扩增来加强巨噬细胞Ⅰ型干扰素的释放2研究结论特殊的肠道菌群梭菌属的梭状芽孢杆菌能够产生代谢物脱氨基酪氨酸（DAT），增加I型干扰素的产生，由I型干扰素引发下游一系列的干扰素刺激基因（ISG）的表达，增强巨噬细胞的抗病毒天然免疫反应以及调节抗原呈递细胞与T细胞的功能，从而开启和增强整个机体的抗病毒免疫反应，减少肺免疫病理损伤以预防流感。3小结这项研究通过老鼠模型揭示了微生物的代谢物——脱氨基酪氨酸（DAT）通过Ⅰ型干扰素发信号的增多及肺的免疫病理损伤的减少来预防流感，也揭示了梭菌属的梭状芽胞杆菌产生DAT及DAT通过引发Ⅰ型干扰素发信号的扩增环来保护宿主的机制。脱氨基酪氨酸（DAT）是一个黄酮类的降解产物，它由一组在特定食物中浓缩的多酚粗提液混合物组成。另外，人体肠道细菌能从黄酮类和氨基酸的代谢中产生DAT。由于黄酮类化合物广泛存在于天然植物中，是许多中草药的有效成分，这一发现似乎揭开了中草药有效预防和治疗流感的神秘面纱。此研究完善了对机体对抗致死感染的反应时，肠的微生物群特定菌群产生远端效应的认识，也为预防流感提出了新的思路。4点评中草药含黄酮类化合物的很多，已经证明类黄酮是许多中草药的有效成份。例如满山红中的杜鹃素、小叶枇杷中的小叶枇杷素、矮地茶中的槲皮苷、铁包金中的芦丁、白毛夏枯草和青兰中的木犀草素、红管药中的槲皮素、葛根中的黄豆苷与葛根素、毛冬青与银杏叶中的黄酮醇苷、黄芩中的抗菌成分黄芩素和解热有效成分黄芩苷等。此外，还有很多中草药富含黄酮类成分，如槐米、陈皮、射干、红花、甘草、蒲黄、枳实、芫花、金银花、菊花、山楂、淫羊藿、桎木和地锦等。越来越多的研究显示肠道菌群是中药发挥药效的重要介质。中草药的给药途径主要是口服，其代谢需要经过人体内最重要的微生态系统-胃肠道微生态系统。研究发现许多中药口服后几乎都不被吸收，也不被胃酸和消化酶所分解，而是在消化道下部经肠道细菌分解酶的作用，才产生出真正的活性成分。当前与手术相关的免疫抑制是临床上一个非常棘手的问题，常常引起肺炎、切口感染、脓毒症、愈合延迟等一系列并发症，导致患者ICU停留时间、住院时间延长，中、远期预后差。令人遗憾的是，目前临床上目前还缺乏改善免疫抑制的药物。该研究提示我们通过研究和开发中草药寻求提高免疫力的方法可能是一个不错的思路。（编译:阮文晴述评:宋建钢）

原始文献：Steed,A.L.,Christophi,G.P.,Kaiko,G.E.,Sun,L.,Goodwin,V.M.,Jain,U.,Esaulova,E.,Artyomov,M.N.,Morales,D.J.,Holtzman,M.J.,Boon,A.C.,Lenschow,D.J.,Stappenbeck,T.S.().ThemicrobialmetabolitedesaminotyrosineprotectsfrominfluenzathroughtypeIinterferon.Science,,-.

DOI:10./science.aam

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